Mozak je najbolje čuvani organ u telu. Štiti ga krvno-moždana barijera (KMB) — sloj posebno zaptivenih krvnih sudova koji propušta hranljive materije, a zaustavlja gotovo sve ostalo. Koliko je stroga? Pregled Tietz i Ittner (2023) navodi da nivo ubrizganih antitela u mozgu dostiže „only 0.01–0.1% of those found in plasma" — manje od jedne hiljaditine. Zato je dopremanje lekova u mozak jedan od najtežih problema u farmaciji.

Ali „barijera" je pomalo varljiv naziv. Kako je još decenijama ranije pokazao Abba Kastin (čiji rad sažima Banks, 2015), KMB se bolje shvata kao strogi filter i prevodilac nego kao zid: peptidi koji je prelaze deluju kao „informational molecules, informing the brain of peripheral events" — glasnici koji mozgu javljaju šta se dešava u ostatku tela. Pitanje, dakle, nije „da li" peptidi prolaze, nego koji i kako.

Pravilo ulaza: mali i masnoljubivi prolaze lakše

Najjednostavnije pravilo: barijeru najlakše prelaze molekuli koji su mali i masnoljubivi (lipofilni), jer mogu da se „provuku" kroz masne ćelijske membrane. Veliki ili vodoljubivi molekuli to ne mogu sami — njima treba poseban prevoznik ili poseban put. To je i razlog zašto većina velikih lekova (i antitela) ostaje pred vratima.

Kod peptida postoje u suštini tri vrata kroz koja se ulazi.

Vrata 1: prosta difuzija (za male, masnoljubive)

Prvi i najklasičniji dokaz da peptid uopšte može da pređe barijeru došao je sa DSIP-om (peptidom sna). Banksov tim je, koristeći obeležene molekule, utvrdio: „This clearly demonstrated that the small peptide DSIP could cross the BBB." (Tip dokaza: životinje — psi i pacovi.)

A kako je prolazio? „We concluded that the DSIP peptides crossed the BBB by the non-saturable mechanism of transcellular diffusion." — dakle prostom difuzijom kroz membranu. Kasnije se pokazalo da to važi za mnoge peptide: „For the majority of peptides, lipid solubility correlated with the degree of peptide penetration." Što je peptid masnoljubiviji, lakše prolazi. (Tip dokaza: životinje.)

Vrata 2: posebni transporteri (saturabilni sistemi)

Difuzija nije jedini put. Telo ima i namenske „liftove" — transportere koji aktivno prebacuju određene peptide preko barijere, u jednom ili oba smera. Banksov tim ih je opisao nekoliko i nazvao peptide transport systems (PTS). To su selektivni sistemi: svaki prepoznaje uzak krug peptida slične strukture.

Primeri (svi okarakterisani na životinjskim modelima):

  • PTS-1 nosi Tyr-MIF-1 i enkefaline (prirodne opioidne peptide), u smeru mozak→krv.
  • PTS sistemi opisani i za vazopresin, LHRH, somatostatin i PACAP — neki jednosmerni, neki dvosmerni.
  • Leptin (hormon sitosti iz masnog tkiva) ima sopstveni transporter — tako iz krvi stiže do centra za apetit u mozgu.
  • Čak i veći molekuli: citokin IL-1α prelazi barijeru — i to, kako navodi Banks, „40 times faster than albumin."

Zanimljiv izuzetak je MIF-1 (tripeptid Pro-Leu-Gly): Banks navodi da se „transported very rapidly from the blood into the brain" i da je „rapidly reversed the symptoms of depression in humans." (Tip dokaza: transport na životinjama; antidepresivni efekat prijavljen kod ljudi.)

Vrata 3: receptorska „dostava" (RMT) — uglavnom za nosače

Treći put koriste molekuli koji se vežu za određeni receptor na barijeri, pa ih ćelija „proguta" i prebaci na drugu stranu — receptorska transcitoza (RMT). Tietz i Ittner peptide koji prolaze dele u dve grupe: „Peptides with strong affinity towards a specific receptor undergo receptor-mediated transcytosis (RMT)… Peptides that do not bind to a specific receptor… are known as cell-penetrating peptides (CPPs)." Katjonski (pozitivno naelektrisani) CPP-ovi ulaze i nespecifično, „through adsorptive-mediated transcytosis pathways."

Ova vrata su posebno važna jer se koriste kao „taksi" za lekove: peptidi poput transferina (preko TfR receptora) i Angiopep-2 (preko LRP-1) ne idu sami u mozak radi efekta, nego nose drugi teret (lekove, nanočestice) kroz barijeru. (Tip dokaza: pretklinički, razvoj dostave lekova.)

Zadnja vrata: kroz nos, mimo barijere

A šta sa peptidima koji teško prolaze barijeru, ali ih ljudi ipak koriste za mozak — poput nootropika Semax i Selank? Tu se koristi trik koji potpuno zaobilazi barijeru: intranazalni (kroz nos) put. Pregled intranazalne dostave (Cells, 2022) objašnjava: „IN-administered compounds bypass the BBB through anatomical gaps in the skull in the nasal olfactory epithelium that allow neural connections to the olfactory bulb."

Drugim rečima — gornji deo nosa ima direktnu nervnu vezu sa mozgom (olfaktorni i trigeminalni put), pa peptid „preskoči" krvotok i barijeru i ide pravo gore. Zato se Semax, Selank i (u istraživanjima) oksitocin daju upravo kao sprej u nos. Više o samim peptidima u Šta je Selank i Selank vs Semax.

Šta je dokaz, a šta tek nada

Ovde je važna iskrena ograda. Najveći deo onoga što znamo o transportu peptida kroz barijeru dolazi sa životinjskih modela (miševi, pacovi, psi u Banksovim studijama). To su čvrsti, ponovljeni nalazi o mehanizmu — ali mehanizam transporta nije isto što i dokazana korist kod ljudi.

Ljudski deo je uži i treba ga jasno odvojiti: antidepresivni efekat MIF-1 prijavljen je kod ljudi; Semax i Selank imaju rusku kliničku istoriju i intranazalni put potvrđen i u zapadnim farmakokinetičkim radovima; intranazalni oksitocin testiran je u ljudskim studijama. Sve ostalo o „prolasku u mozak" za konkretne pomodne peptide najčešće je pretklinički ili teorijski — zanimljivo, ali ne i potvrda efekta. (Za osnove vidi Šta su peptidi.)

Često postavljana pitanja

Da li svi peptidi prolaze krvno-moždanu barijeru?

Ne. Barijera zaustavlja većinu molekula. Lakše prolaze mali, masnoljubivi peptidi (difuzijom) i oni za koje postoji poseban transporter; veliki i vodoljubivi uglavnom ne prolaze sami.

Koji peptidi sigurno prelaze barijeru?

Na životinjskim modelima dokazano je za DSIP (difuzijom), te za peptide sa sopstvenim transporterima (Tyr-MIF-1, enkefaline, vazopresin, LHRH, somatostatin, PACAP, leptin, pa i citokin IL-1α). Tip dokaza je pretežno životinjski.

Zašto se Semax i Selank uzimaju kroz nos?

Jer intranazalni put zaobilazi barijeru — gornji deo nosa ima direktnu nervnu vezu sa mozgom (olfaktorni i trigeminalni put), pa peptid stiže do CNS-a mimo krvotoka.

Šta znači da peptid ima „transporter" na barijeri?

Da postoji namenski sistem (PTS) koji ga aktivno prebacuje preko barijere, u jednom ili oba smera — slično liftu koji prima samo određene putnike. Ti sistemi su selektivni i mogu se menjati sa godinama i u bolesti.

Da li to što peptid prelazi barijeru znači da „radi" kod ljudi?

Ne nužno. Prelazak barijere je samo dopremanje. Većina dokaza o transportu je sa životinja; korist kod ljudi mora se dokazati posebno, u kliničkim studijama.

Izvori

  1. Banks WA. Peptides and the blood–brain barrier. Peptides, 2015. — link
  2. Tietz O, Ittner LM. Peptides for trans-blood–brain barrier delivery. Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2023. — link
  3. Intranasal Peptide Therapeutics: A Promising Avenue for Overcoming the Challenges of Traditional CNS Drug Development. Cells, 2022. — link
  4. Semax + Selank daily for a year — what actually held up (forumski log). PepAtlas. — link